考古学家发现西坎尼人在大约公元前8000年的更新世末期留下的洞穴绘画，提供了重要的历史证据。

埃利米人据信来自爱琴海（Aegean Sea）地区，是接下来加入西坎尼人一起居住在西西里的部落。

没有证据显示各部落之间有战争，但当埃利米人定居在岛屿的西北角时，西坎尼人向东迁移。

西凯尔人被认为起源于利古里亚（Liguria），他们在公元前1200年从意大利本土来到西西里，迫使西坎尼人再次迁徙，最终在岛中央定居。

其他定居在西西里的小型意大利部落包括奥松人（Ausones）和莫尔盖特人（Morgetes）。

腓尼基人在岛屿西部的定居点早于希腊殖民者的到来。

大约公元前750年，希腊人开始居住在西西里（古希腊语Σικελ?α—Sikelia），建立了许多重要的定居点。

最重要的殖民地在叙拉古（Syracuse），其他殖民地包括阿格拉卡斯（Akragas）、塞利努斯（Selinunte）、杰拉（Gela）、希梅拉（Himera）和赞克勒（Zancle）。

当地的西坎尼人和西凯尔人相对容易地融入了希腊文化，整个地区也因此成为大希腊的一部分，与意大利半岛南部的沿海地区一起成为希腊殖民地。

西西里的土壤十分肥沃，橄榄和葡萄藤的成功引入促进了利润丰厚的贸易。

希腊文化的影响显着，尤其是希腊宗教，殖民者在西西里建造了许多神庙，包括阿格里真托神庙谷（Valley of the Temples at Agrigento）中的几座神庙。

岛上的政治与希腊的政治紧密相连，叙拉古（Syracuse）成为雅典人的目标，他们在伯罗奔尼撒战争期间展开了西西里远征（Sicilian Expedition，公元前415—413年）。

叙拉古获得了斯巴达和科林斯的盟友，因此击败了雅典的远征军。

胜利者摧毁了雅典军队及其舰队，大多数幸存者被卖为奴隶。

希腊的叙拉古控制着西西里的东部，而迦太基则控制着西部。

这两个文化开始冲突，导致了希腊—布匿战争（Greek-Punic wars，公元前580年至前265年）。

公元前262年，希腊诸邦开始与罗马共和国和解，而罗马希望将西西里并入其第一个省份。

罗马在第一次布匿战争（First Punic War，公元前264年至前241年）中攻击了迦太基在西西里的领地，并获胜，使西西里成为罗马共和国在意大利半岛之外的第一个省份。

在第二次布匿战争（Second Punic War，公元前218年至前201年）中，迦太基试图重新夺回西西里。

岛上的一些希腊城市站在了迦太基一边。

阿基米德（Archimedes）居住在叙拉古，他帮助了迦太基人。

在罗马军队于公元前213年入侵叙拉古后，他被罗马军杀害。

迦太基的尝试失败了，罗马对侵略者的消灭变得更加无情。

罗马执政官M.瓦莱利安（M. Valerian）在公元前210年告诉罗马元老院，“西西里已没有迦太基人”。

作为罗马共和国的粮仓，西西里被视为重要的省份，分为两个财务管辖区：东部的叙拉古（Syracuse）和西部的利勒拜厄姆（Lilybaeum）。

罗马统治将拉丁语引入该岛，西西里经历了缓慢的拉丁化过程，但在文化上依然保持了希腊的影响，希腊语也未在岛上消失，促使其在拜占庭时期重新希腊化。

当维勒斯（Verres）在西西里担任总督（公元前73年至前71年）时，这个曾经繁荣且富足的岛屿开始急剧衰落。

公元前70年，着名人物西塞罗（Cicero）在他的演说《控告维勒斯》（In Verrem）中谴责了维勒斯的失职统治。