初，吴王首反，并将楚兵，连齐赵。正月起兵，三月皆破，独赵後下。

——《史书·吴王濞列传》

在吴王刘濞刚刚发动叛乱时，任命田禄伯担任大将军，田禄伯认为将军队集中起来并不明智，应该派出多路军队作为奇兵，牵制朝廷兵力，为此建议吴王刘濞派给自己五万人，沿长江、淮水而上，收拢淮南国和长沙国的军队，攻打武关，与吴王刘濞形成两面夹击的形势，使朝廷首尾难顾。

然而，吴王太子却认为，吴王刘濞本就是起兵造反，能够参与对抗朝廷的多为野心勃勃之辈，如果分兵西进，谁敢保证这些将领的忠诚度，一旦各路将领背叛了自己，岂不是立时便要陷入险地。吴王刘濞认为太子说的有理，因此并未采纳田禄伯的意见，结果导致吴楚大军全部被死死的拦在了梁国以东，难有寸进。

不久后，年轻的桓将军见久攻梁国不下，便也向吴王刘濞提出建议，他认为吴国多为步兵，适合在险要地形作战，而朝廷多有战车骑兵，适合在平原作战。因此建议吴王刘濞不必执着于攻陷沿途城邑，而应该率领大军绕过坚城，迅速抢占洛阳兵器库和敖仓粮草，依托山河之险要阻止朝廷出关作战，如此一来即便不能攻入关中，朝廷也将被牢牢困在关中，失去天下大部分地区的控制权。如果继续坚持攻打梁国，等到朝廷的战车骑兵一到，利用梁国郊野的广阔平原对叛军发动进攻，吴楚联军根本无力应对。

吴王刘濞为此征求老将们的意见，这些老将却以桓将军太过年轻为由，认为急进突袭确实可以出其不意，但却太过冒险，于是吴王刘濞也没有采纳桓将军的计策。结果，吴楚联军依旧被死死的拖在了梁国。

就在吴楚联军攻打梁国之际，太尉周亚夫亦率军经蓝田、出武关进抵洛阳，地方各路军队纷纷奉诏前往洛阳会合。然而，周亚夫汇集大军之后，却驻军洛阳，再也不进一步。原因是洛阳荥阳一线虽然并无战事，但战略位置却太过重要，一旦叛军绕过梁国，或北方赵国出兵南下，不仅会切断朝廷与东部地区的联系，自己这支军队的粮道和退路也将会被切断，到时非但无法平叛，恐怕自己这支军队都难逃覆灭的危险。

正因如此，周亚夫出征之前，便主动上书汉景帝，表示吴楚联军势大，如果正面对决恐怕难以取胜，建议用梁王的军队拖住吴楚主力，自己则寻找机会切断叛军补给，然后伺机击溃叛军。

然而，梁王刘武虽然成功拖住了吴楚联军，但形势却极为危急，为此多次向朝廷告急，在得知周亚夫率军抵达洛阳后，刘武又多次派人前往洛阳，希望周亚夫出兵相助，但却皆被周亚夫拒绝。

为了抵御吴楚联军，梁王刘武先后派出六路大军前往东线，但不久便有两路战败，眼看防线即将告破，梁王刘武连忙派人赶往京城，向汉景帝刘启和窦太后弹劾周亚夫。

汉景帝对于周亚夫的作战计划虽然心知肚明，可这个计划的关键就是梁国能够顶住吴楚联军的进攻，否则一旦正面战场被突破，周亚夫的奇袭还有什么作用。因此，在收到梁王刘武的求援和弹劾书信后，汉景帝下诏给周亚夫，要求其派兵增援梁国，然而却被周亚夫以“将在外，君命有所不受”为由拒绝。

汉景帝三年（前154年）二月，在大将军窦婴率兵出关，接管荥阳一带防线之后，周亚夫这才从洛阳出兵东进，进抵梁国北部的昌邑。不过，周亚夫却并未对叛军发动进攻，而是选择了加固防御工事。

吴王刘濞由于始终无法在正面战场击溃梁国，心中也不免急躁起来，在得知有一支朝廷军队已经抵达梁国北部后，更是大惊失色。为了避免陷入两面夹击的形势，吴王刘濞在梁国军队坚守不出的情况下，决定调集主力，趁着朝廷军队立足不稳的机会，先击退北部的朝廷的军队，再集中全力进攻梁国。

然而，周亚夫面对吴楚联军的进攻，却同样选择了坚守不出，根本不与叛军进行野战，结果双方再度陷入僵持。

与此同时，周亚夫却派韩颓当率轻兵南下，向泗水与淮水的交汇地带进军，断绝叛军粮道。韩颓当乃是韩王信之子，是韩王信叛逃匈奴后所生，汉文帝前元十四年（前166年）时率部众南下归降，被封为弓高侯。周亚夫奉命出征时，汉景帝一连起用三十六员将领领兵出战，韩颓当便是其中之一。

韩颓当率兵切断叛军粮道之后，正面战场局势立时逆转，吴国军队由于缺乏粮食，不得不主动出击，多次向周亚夫挑战，但周亚夫就是坚守不出。

无奈之下，吴王刘濞决定趁夜偷袭汉军，然而当吴楚叛军攻入朝廷军营，由于周亚夫平日里治军严谨，在主将周亚夫静卧不起的情况下，朝廷军队也只是短暂陷入混乱，很快便在各军将领的约束下恢复了秩序。

当时，吴楚叛军自军营东南角攻入，但周亚夫在询问了交战情况后，却调集重兵防御军营西北。结果正如周亚夫所料，东南角的叛军乃是佯攻，吴楚叛军的主力早已集结到了汉军西北部，叛军主力见汉军军营东南角喊杀声起，立即按照约定自西北角攻入，结果却迎面撞上了早有准备的朝廷主力，根本难以攻入。

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叛军因为断粮已久，难以持久作战，交战片刻便开始慌乱撤退，周亚夫立即派兵追击，吴楚叛军大败。原本坐镇后方，如今逃命在前的吴王刘濞见状，知道大势已去，遂抛弃大军，率领几千名亲兵慌忙逃跑，在汉军的不断追击下，吴王刘濞最终只能渡过长江南逃。吴王刘濞倒是逃走了，与他结盟的楚王刘戊可就没有那么好的运气了，战败又无路可逃的情况下，楚王刘戊最终自尽身亡。

在周亚夫率军与叛军交战之际，率领大军屯驻荥阳的窦婴也没有闲着，在加固荥阳防线，防止赵王刘遂叛军南下的同时，他一方面派曲城侯虫捷（开国功臣虫达之子）率兵南下淮南国，协助淮南王刘安加强防御，防止叛军自南线进攻，并防备南部诸侯王起兵反叛；另一方面则派曲周侯郦寄率军北上攻赵，赵王刘遂被迫收拢军队固守邯郸，与郦寄陷入对峙。

在周亚夫击败吴楚叛军主力后，窦婴又派栾布和平阳侯曹奇（开国功臣曹参之孙）率兵东进攻打齐地叛军。