秦二世二年（前208年），任嚣病重。在秦朝已经大势已去的情况下，任嚣将赵佗召到面前，告诉他“番禺负山险阻，南北东西数千里……可以立国”，并当即颁布任命文书，让赵佗代行南海郡职务。于是，赵佗封关、绝道，在北部筑起三道防线，聚兵自守。
秦末中原大乱之际，桂林郡、象郡的一些越人部族亦纷纷独立，不再接受南海郡的节制。从汉元年（前206年）开始，赵佗通过武力镇压的方式，重新将岭南三郡纳入统治。之后，在当地士民拥戴下，赵佗建立了以番禺为王都，统辖北至南岭、西至夜郎、南至南海、东至闽越等大片区域，占地千里的南越国，自称“南越武王”。
西汉立国之后，刘邦推行郡国并行制，封吴芮为长沙王，除了将长沙郡封给吴芮外，刘邦甚至将赵佗占据的南海、桂林、象郡三郡也一并封给了吴芮，不承认南海、桂林、象郡三郡为赵佗所有，此举一方面是为了维护国家的完整，不愿承认南越立国的事实；另一方面则是为了牵制长沙王吴芮，但此举也导致长沙与南越之间时有军事摩擦。
直到汉十一年（前196年），刘邦因自己年事已高，再加上迫于形势不得不承认赵佗的南越国。为了避免自己百年之后双方爆发更大规模的冲突，刘邦派大夫陆贾出使南越，决定赐封赵佗为南越王。
赵佗在陆贾的劝说下，接受了朝廷赐给他的南越王印绶，臣服于汉朝。此后，南越国和汉朝互派使者，互相通市，使得朝廷以较为和平的方式化解了南越危机。
不过，南越虽然表面上是汉朝的藩属国，但实际上一直比较独立，既不前往京城朝见，也不按时朝贡，甚至时常与西汉封国有边境冲突。
高后四年（前184年），在有司衙门的建议下，吕后为了打击南越的经济，削弱南越的战争能力，下令“毋予蛮夷外粤金铁田器；马、牛、羊即予，予牡，毋与牝”，禁止南越从汉朝购买铁器，所交易的马、牛、羊也只给雄性不给雌性。
此举直接导致南越与汉朝关系紧张，南越王赵佗一方面斥责吕后听信谗言，同时认为这是长沙王想要倚靠汉朝来吞并南越。
于是，赵佗宣布脱离汉朝，自立为南越武帝，并于次年正月出兵攻打长沙国边境，一连攻陷数县，汉朝与南越关系就此破裂。
长沙国难以抵御南越的进攻，只好向朝廷求援。高后七年（前181年），吕后派隆虑侯周灶率兵讨伐南越，周灶率兵抵达前线时，由于正逢夏天，士兵多因水土不服感染瘟疫，军队甚至没能翻越五岭便付出了巨大的伤亡代价，直到一年多后，由于吕后崩逝，朝廷这才下令罢兵。
南越武帝赵佗凭借着这次取胜，不仅获得了巨大的声望，而且掠夺了大量财物，他以这些财物贿赂闽粤地区与瓯骆西部，将其纳为役属，从而使得南越占据了长沙国、吴国以南全部地区，拥有了足以割地自立，与朝廷分庭抗礼的实力。
当然，也并非说吕后执政期间毫无作为，她的执政能力固然无法与历史上那些着名的有为君主相提并论，但至少算是位合格的守成之主，不仅为西汉初期的稳定做出了贡献，也为后来的“文景之治”打下了基础。
在治国方略上，吕后延续了刘邦的“无为而治”，采取“与民休息”的国策，在用人层面也基本遵循了刘邦的建议。不过，“无为而治”并不代表无所事事，吕后还是采取了一定措施来刺激农业和经济发展，例如在惠帝四年（前191年），吕后诏令各郡国举荐百姓中孝顺爱家、勤恳务农但却流离失所之人，赐给他们土地使其耕种兴家，同时又以免除徭役为优惠措施，鼓励百姓从事生产，并将土地税赋降为了“十五税一”。
同时，吕后一定程度放宽了经商政策。刘邦统治后期，为了恢复农业，确保国家粮食产出，曾下达抑商法令，惩治不法商人，通过严禁商人穿着丝衣、乘车和收取重税等方式，控制经商人数。
不过，随着国家的稳定，这种严格限制的政策显然已经不合时宜，于是吕后下令“复驰商贾之律”，解除了商人的经济负担和对商人的歧视，虽然朝廷仍然严禁商人子孙入朝为官，但此举还是使商人的积极性得到了一定提升，汉朝的商业开始呈现出复兴趋势。
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此外，吕后在下令修建长安城时，还专门修建了西市，使得长安逐渐成为汉朝经济活动中心，为后来长安的繁荣奠定了基础。此外，吕后还分别在高后二年（前186年）和六年（前182年）发行“八铢钱”和“五分钱”，运用国家权力对货币经济进行管理调控，对稳定币值、平衡物价和促进商品流通起到了积极作用。
在社会层面，吕后对《汉律》进行了进一步修改，删除和减轻了较为严酷的刑罚，例如高后元年（前187年），吕后诏令“除三族罪，妖言令”，并颁布赎罪法。所谓“三族罪”便是指一人犯罪、株连三族，而“妖言令”便是指一旦某地区有妖言出现，周围一定范围内的人都要被处死的残酷法令。
秦朝时期，秦始皇曾在“焚诗书”事件后颁布“挟书令”，对民间敢于私藏《诗》《书》和百家书籍者予以族诛，吕后则于惠帝四年（前191年）下诏废除了“挟书令”，并鼓励民间藏书，这使得长期受到压抑的各种思想和文化艺术得以迅速发展。
除此之外，吕后还对汉长安城进行了营建。刘邦在位时虽然已经迁都长安，但由于当时民生凋敝，人力财力有限，因此只是在秦代旧宫的基础上修建了长乐宫和未央宫，并围绕两宫修建了武库、北宫、大市等基础建筑。
吕后执政以后，随着西汉统治的稳固，这才再度开始营建长安城，惠帝元年（前194年）开始营建长安城城墙，其中仅惠帝三年（前192年）便从长安周边六百里内征召了十四万人参与修筑，甚至大量征用了妇女，此后直到汉惠帝六年（前189年）才修筑完成，而随着长安城城墙修筑的完成，长安城的整体布局也基本得以确定，这为此后长安城的发展奠定了基础。不过，同样限于西汉初年的财力人力，此后吕后除了营建西市等少量必要建筑之外，并未进行大规模的宫室营建。