这种长期的高压和虐待，使得宫女们身心俱疲，最终忍无可忍，导致了壬寅宫变的发生。
嘉靖二十一年（1542 年）发生了震惊朝野的壬寅宫变。以杨金英为首的十六名宫女，因实在不堪朱厚熜的暴虐无道，决定拼死一搏。
在一个夜深人静的时刻，当朱厚熜熟睡之际，宫女们悄悄潜入寝宫。杨金英手持一根花绳，试图勒死朱厚熜。只可惜宫女们太过慌乱，竟将麻绳打成死结，未能成功勒死朱厚熜，只是令其陷入昏迷。就在这千钧一发之际，方皇后及时赶到，迅速制服了宫女们。
此事还牵连到曹端妃和王宁嫔，她们也被一同逮捕。朱厚熜昏迷许久，经过全力抢救才苏醒过来。经此一遭，朱厚熜心有余悸，搬到了西苑的万寿宫，再不敢居住在紫禁城的寝宫内。
自此，朱厚熜愈发沉迷方术，二十余年几乎不再过问朝政。“嘉靖中兴”的良好局面逐渐崩塌。
全国范围内尊道抑佛，为父母和自己加封道号。宫廷中大量方士和道士受到宠信，朝政决策常听从道士指点。
百官为谄媚取容纷纷加入修道行列，晋升贬替取决于是否诚心修道。方士、道士利用朱厚熜的迷信思想进行诈骗，导致国库空虚，政局和民生更加动荡。使得明朝的发展再度陷入困境。这段历史充满了跌宕起伏的变革与令人扼腕叹息的转折。
“庚戌之变”公元 1550 年，俺答汗蒙古大军围困北京达三天之久。
明朝初年，蒙古残余势力与明朝对抗，明成祖迁都北京并在长城以北设立多处卫所。到了 16 世纪中叶，蒙古土默特部首领吉囊、俺答成为明朝北部的主要对手。
他们为了获取中原的铁、布匹等物资，要求明廷授予封爵、允许每年进贡并在长城关口恢复互市贸易，但明廷拒绝了俺答的要求并杀了蒙古使节。
1542 年吉囊死后，俺答执掌土默特部，其求贡不遂导致双方军事冲突进一步扩大。
嘉靖二十九年，朵颜三卫多次引蒙古侵犯广宁、辽阳等地，威胁白马关、黄花镇。
俺答率军攻打大同，用计全歼大同总兵张达及其所部。俺答亲率大军进犯大同，时任大同总兵的仇鸾贿赂俺答，使其移兵东进，进犯蓟州。
俺答顺着潮河川南下到古北口，明军抵抗失败，丢盔卸甲逃窜到山谷中。俺答乘胜进军，逼近通州。因顺天巡按御史王忬统帅全城军民死守，通州城未失陷。俺答扎营于通州潞河东岸，准备寇犯京城，明朝廷紧急召集各营兵力防守，并传谕九边让驻守官兵进京勤王。
仇鸾率领大同两万驻守官兵入援京师，保定巡抚杨守谦也亲率五千保定守兵等驰至京郊。接着，各地勤王之师相继云集京城周围。明世宗亲任仇鸾为平虏大将军，负责总领诸镇勤王之师。
俺答率兵渡过潞水向西北进发，沿途抢掠村民并焚烧庐舍。俺答先俘获御马监太监八人。
第二日，俺答放回太监并令其携“求贡”文书入见明世宗，文书中有诸多侮辱谩骂之语。明世宗召严嵩与徐阶问策，两人意见分歧较大，徐阶认为答应互贡恐其贪得无厌，明世宗则认为国家安全更重要。徐阶奏请暂时答应求贡，待四方援兵到达再做打算，世宗采纳了此建议并命廷臣讨论，但群臣讨论无果，世宗恼怒。
当时严嵩认为京城之下失利责任重大，俺答抢掠充足后自会离去，丁汝夔不敢主战，诸将也紧闭营门，俺答于是肆无忌惮地抢掠。俺答本无意攻城，抢掠所得超出预期后。
引兵夺白羊口，后因大雨和担心明军伏击，中途掉头分两路出边。仇鸾尾随企图袭击落伍骑兵邀功，却因俺答突然折返致军队溃散。明军将领割下俺答留下的尸体的脑袋，冒充胜利上报给明世宗。
嘉靖皇帝事后杀了兵部尚书丁汝夔和杨守谦。俺答见通贡议和无望，遂撤兵退出京畿。北京解严，俺答兵马撤出古北口和张家口。
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其间“诸州县报所残掠人畜二百万”，京畿地区社会经济受到严重破坏，人民生命财产遭受巨大损失。
隆庆五年（1571 年）达成“隆庆和议”，实现了明朝与蒙古的和解，结束了近半个世纪的战争局面，蒙古“通贡”“互市”的愿望最终得以实现。
明朝的制度设计使得皇帝的权力高度集中，尽管明世宗不理朝政，但他仍然掌握着最高权力，大臣们难以违背这种制度去更换皇帝。于是有了严嵩内阁首辅大臣把持朝政20年，严嵩江西分宜人，通过科举考试步入仕途。
严嵩善于迎合明世宗朱厚熜的心思，揣摩圣意，投其所好，从而获得朱厚熜的信任和赏识；他还善于权谋之术，铲除异己，拉拢党羽，逐步在朝堂上建立起自己的势力。
严嵩在任期间，结党营私，卖官鬻爵，大肆搜刮民脂民膏。他的儿子严世蕃也依仗他的权势为非作歹。
严嵩把持朝政约二十年，在这漫长的时间里，据史料记载，严嵩被抄家时，查出黄金三万余两，白银二百余万两，珍宝无数。
嘉靖四十一年（1562 年），严嵩的政敌徐阶等人抓住了严嵩之子严世蕃的罪行，严世蕃被判处死刑。严嵩也受到牵连，被明世宗朱厚熜罢官。
严嵩长期专权，引起了朝廷中众多官员的不满和反对。而徐阶等正直之士逐渐在朝廷中积聚了力量，他们巧妙地利用严世蕃的罪行，向朱厚熜揭露严嵩父子的种种恶行，最终促使朱厚熜下定决心罢黜严嵩。
严嵩被取消了官籍，成为普通百姓，他的全部家产也被没收充公。严嵩的晚年生活困苦，又贫又病，只能依靠在墓地的屋子中讨饭吃来维持生存，最终走完了他罪恶的一生。
严嵩于1567 年去世，享年87岁。至于他具体死于何处。